"Quasi magico": i chimici ora possono spostare singoli atomi dentro e fuori dal nucleo di una molecola

Mark Peplow è un giornalista scientifico di Penrith, nel Regno Unito.

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Illustrazione di David Parkins

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Mezzo decennio fa, il chimico Mark Levin era un postdoc alla ricerca di un progetto visionario che potesse cambiare il suo campo. Ha trovato ispirazione in una serie di liste di desideri pubblicate da scienziati dell'industria farmaceutica che erano alla ricerca di modi per trasformare la chimica medicinale1,2. Tra i loro sogni spiccava un concetto: la capacità di modificare con precisione una molecola eliminando, aggiungendo o scambiando singoli atomi nel suo nucleo.

Questo tipo di chirurgia molecolare potrebbe accelerare notevolmente la scoperta di farmaci e potrebbe rivoluzionare del tutto il modo in cui i chimici organici progettano le molecole. Una recensione del 2018 lo ha definito un concetto "moonshot". Levin era affascinato.

Ora a capo di un team presso l’Università di Chicago, nell’Illinois, Levin fa parte di un gruppo di chimici pionieri di queste tecniche, con l’obiettivo di creare in modo più efficiente nuovi farmaci, polimeri e molecole biologiche come i peptidi. Negli ultimi due anni sono stati pubblicati più di 100 articoli su questa tecnica, nota come editing scheletrico, dimostrandone il potenziale (vedi 'Skeletal editing on the rise'). "C'è un'enorme quantità di buzz in questo momento attorno a questo argomento", afferma Danielle Schultz, direttrice del settore chimico dei processi di scoperta presso l'azienda farmaceutica Merck a Kenilworth, nel New Jersey.

Fonte: analisi della natura utilizzando il database Digital Science Dimensions.

Per avere un’idea della sfida, consideriamo che le piccole molecole a base di carbonio che compongono la maggior parte dei farmaci nel mondo contengono tipicamente meno di 100 atomi e vengono assemblate pezzo per pezzo in una serie di reazioni chimiche. Alcuni collegano ampie sezioni dello scheletro della molecola; altri decorano quello scheletro con grappoli di atomi per creare il prodotto finale. Ma pochi metodi possono modificare in modo affidabile lo scheletro centrale di una molecola una volta assemblata. È un po' come mettere insieme una casa con i mattoncini Lego: rimodellare l'esterno è banale, ma inserire un mattoncino al centro di un muro completato non può essere fatto senza smontare la casa.

Per i chimici organici, l'idea di poter scambiare un atomo nello scheletro di una molecola ha un fascino intrinseco. "È quasi magico che questi cambiamenti siano ora possibili", afferma Richmond Sarpong dell'Università della California, Berkeley, uno dei massimi esponenti del montaggio scheletrico.

Ma c'è anche uno scopo molto pratico. La scoperta di un farmaco implica innanzitutto la ricerca di una molecola promettente e poi la realizzazione di centinaia di versioni leggermente diverse per cercare di migliorare la potenza o ridurre la tossicità. È relativamente facile cambiare i gruppi atomici alla periferia di una molecola per creare varianti. Per modificare il nucleo, tuttavia, i ricercatori in genere devono tornare all’inizio della loro sintesi e creare da zero lo scheletro modificato. Ciò è costoso, richiede molto tempo e, in pratica, limita fortemente la varietà di progetti che le aziende farmaceutiche selezionano e testano. Un editing scheletrico affidabile potrebbe accelerare enormemente il processo (vedi "La chimica emergente dell'editing scheletrico").

Fonte: rif. 9

In questa fase, molti di questi metodi funzionano solo su molecole specifiche o le modificano in modo inefficiente. I ricercatori sono entusiasti ma anche cauti nel sovrastimare un campo giovane.

Tuttavia, i chimici delle aziende farmaceutiche Pfizer e Merck stanno già testando varie reazioni di editing scheletrico. "Riconosciamo che questo potrebbe essere trasformativo", afferma David Blakemore, responsabile della sintesi, dell'infiammazione, dell'immunologia e della chimica antinfettiva presso Pfizer a Groton, nel Connecticut. "Siamo ancora agli inizi, ma non credo che siamo molto lontani dall'essere in grado di utilizzare alcuni di questi metodi."

Per chi non lo sapesse, la chimica organica sembra una sconcertante parata di geroglifici: una tormenta di zigzag ed esagoni che vorticano attraverso la pagina. Eppure questi diagrammi sono un lessico visivo, ricco di informazioni sulle molecole che rappresentano. Ogni vertice di una forma rappresenta un atomo di carbonio (accompagnato da atomi di idrogeno che non sono mostrati), mentre le linee tra loro sono legami chimici. Poi c'è un ampio condimento di lettere, che rappresentano atomi come ossigeno, azoto o zolfo, sparsi sullo scheletro e sulla periferia della molecola.